D’après une interview du Dr. LK SHIELD
Director of Neurology/ Chef du service de Neurologie
ROYAL CHILDREN’S HOSPITAL
Melbourne
AUSTRALIE

Traduction française : Dr Cécile Jaeger

LES DYSTROPHIES MUSCULAIRES DE DUCHENNE ET DE BECKER ou MYOPATHIES DE DUCHENNE ET DE BECKER

Que sont les dystrophies musculaires ?

Les dystrophies musculaires (ou myopathies) sont des maladies héréditaires qui entraînent une faiblesse musculaire sélective (ne touchant que certains muscles) et progressive.

On ne parlera ici que des dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker (DMD et DMB). En effet, il existe d’autres types de dystrophies musculaires. Pour avoir plus d’information sur ces autres types de dystrophies musculaires, veuillez contacter l’association.

Pourquoi associe t-on DMD et DMB ?

Ces maladies entraînent une faiblesse musculaire des mêmes muscles, et elles sont transmises de la même façon. Mais la faiblesse et le handicap qui en résultent sont moins graves dans la myopathie de Becker.

On a récemment démontré que DMD et DMB résultent de défauts dans le même gène. Quand ce gène fonctionne normalement, il permet aux cellules musculaires de fabriquer une protéine appelée “dystrophine”. Les fibres musculaires des sujets atteints de DMD sont totalement déficientes en dystrophine. Dans la DMB, ce déficit est moins important.

LA DYSTROPHIE MUSCULAIRE DE DUCHENNE (DMD)

Quels éléments caractéristiques pourraient amener un médecin à évoquer le diagnostic de DMD ?

La DMD ne touche que les garçons : mais il existe de très rares exceptions de filles atteintes. S’il n’existe pas d’histoire familiale de DMD (pas d’autres cas dans la famille), le médecin n’a pas de raison d’être alerté, et le diagnostic est rarement fait avant l’apparition des premiers signes cliniques, c’est-à-dire avant l’âge de 2 ou 3 ans. Chez ce petit garçon-là, on note simplement un retard d’acquisition de la marche.

Puis les parents s’inquiètent devant sa façon de marcher : il tombe souvent, il a du mal à se relever, il monte difficilement les escaliers. Plus rarement les parents peuvent s’inquièter d’un certain retard intellectuel. Mais cela ne concerne qu’une partie des enfants atteints de DMD, quoique cela soit plus fréquent chez ces enfants-là que dans la population générale.

Comment fait-on le diagnostic de DMD ?

Les parents s’inquiètent d’abord devant des anomalies de la marche, de la posture, surtout quand le garçonnet court ou qu’il monte des escaliers.

Le médecin remarque souvent que les muscles des mollets sont augmentés de volume (il y a une hypertrophie des mollets), tandis que d’autres muscles sont au contraire diminués de volume (atrophiques).

La démarche est particulière : l’enfant se dandine en marchant. Il est très cambré : sa colonne vertébrale est incurvée en lordose. Si le diagnostic est fait tardivement (après l’âge de 6 ou 7 ans), l’enfant a tendance à marcher sur la pointe des pieds car ses talons ont du mal à toucher le sol. C’est qu’il existe déjà une rétraction du tendon d’Achille.

Un examen approfondi de chaque groupe musculaire peut alors trouver une atteinte évocatrice de maladie de Duchenne.

Peut-on faire le diagnostic avant l’apparition de ces signes ?

Si les parents consultent très précocement le médecin, ces signes peuvent être indécelables. Cependant si le médecin évoque ce diagnostic, il est possible de l’argumenter par une prise de sang.

Qu’apporte la prise de sang ?

On dose dans le sang une substance chimique qui est une enzyme d’origine musculaire, appelée créatine-phospho-kinase (CPK) ou tout simplement créatine-kinase (CK).

Cette enzyme reflète l’état du muscle. Quand le muscle est abimé, il libère des CPK, et le taux de cette enzyme est donc très fortement augmenté dans le sang.

Chez les garçons atteints de myopathie de Duchenne, le taux est au moins 5 fois plus élevé que chez les sujets normaux. Ce taux peut même être de 50 à 100 fois plus élevé que la normale.

Si le taux de CPK est normal, il faut chercher un autre diagnostic.

Faut-il faire d’autres examens ?

Lorsque le diagnostic de DMD est envisagé et argumenté avec des CPK élevées, il doit être CONFIRME par une BIOPSIE MUSCULAIRE.

Certains médecins recommandent un électromyogramme (EMG, ou encore examen électromyographique). Cet examen étudie l’activité électrique générée par le muscle lorsqu’il se contracte. Cependant, même s’il permet de constater l’existence d’anomalies musculaires, il n’est pas spécifique de la DMD.

La biopsie musculaire (BM) consiste à prélever un tout petit morceau de muscle afin de l’examiner au microscope. Elle se fait sous anesthésie locale.

Depuis que l’anomalie responsable de la maladie de Duchenne a été découverte en 1987 (l’absence d’une protéine du muscle, appelée dystrophine), la biopsie musculaire permet de rechercher spécifiquement cette anomalie et de confirmer ainsi le diagnostic de DMD, à l’exclusion de tout autre.

L’absence de cette protéine musculaire (dystrophine) est d’origine génétique.

Actuellement, on peut aussi examiner l’anomalie génétique en cause par une simple prise de sang. En effet, l’étude de l’ADN des globules blancs qui sont dans le sang permet d’identifier précisément l’anomalie du gène de la dystrophine responsable de la maladie. Chez les garçons atteints de DMD et chez leur mère, une partie du gène codant la dystrophine, situé sur le chromosome X, est absente, ou perdue : on dit que le gène est délété. La dystrophine, normalement présente dans chaque cellule musculaire, n’existe pas.

La dystrophine est une protéine du cytosquelette de la fibre musculaire : elle sert à la bonne tenue de la fibre musculaire et à la bonne cohésion des fibres musculaires entre elles. Quand elle n’existe pas, la fibre musculaire ne peut plus résister aux forces exercées lors de la contraction, et elle finit par dégénérer.

Quelles sont les conséquences de cette maladie lors de la petite enfance, puis lorsque l’enfant grandit ?

Actuellement, il n’existe pas encore de traitement curatif de cette maladie. Cependant, on peut ralentir son évolution grâce à une prise en charge adaptée reposant surtout sur la kinésithérapie.

En général, ces garçons ont besoin de recourir occasionnellement au fauteuil roulant vers l’âge de 8-9 ans, puis complètement au début de l’adolescence. Ce schéma d’évolution est très général et doit être revu avec chaque enfant.

Grâce à une prise en charge adaptée, l’enfant atteint le plus souvent l’âge de 20 ans, voire parfois même 30 ans. Cela est très important à savoir afin de construire un projet de vie autour de lui.

Les enfants atteints ont-ils d’autres problèmes que les problèmes musculaires ?

En effet, les enfants atteints de myopathie de Duchenne peuvent preesenter un retard intellectuel, et surtout des problèmes au niveau des articulations, de la colonne vertébrale (rachis), du coeur, et des poumons.

On peut observer un retard intellectuel chez le garçon DMD plus souvent que dans la population générale. Ce retard touche environ un tiers des enfants, et il ne progressera pas pendant la maladie. Quleque soit le niveau intelectuel de l’enfant à sa naissance, il conservera le même sauf s’il survient autre chose. Il en est ainsi que l’enfant ait une intelligence supérieure, inférieure ou égale à la moyenne.

On observe aussi avec l’évolution de la maladie un enraidissement des articulations, ce qui réduit les mouvements. Cela est dû à la formation de contractures musculaires au niveau des articulations. Ces contractures touchent d’abord les chevilles (le tendon d’Achille), puis les hanches et les genoux, enfin les articulations des bras. Cette complication est liée à l’atrophie des muscles qui, ne servant plus, finissent par se rétracter. Elle peut être prévenue par la kinésithérapie et la thérapie occupationnelle. Le kiné pratique et montre les manoeuvres (mouvements et massages) pour détendre les articulations. Le thérapeute occupationnel conseille sur les postures et les activités.

Si la contracture est installée, la chirurgie peut y remédier. Les avis médicaux peuvent varier quant à décider le moment de l’intervention.

Au fur et à mesure de l’évolution de la maladie, la colonne vertébrale (rachis) se déforme en scoliose. C’est une complication sévère de la maladie.

La scoliose est une double déformation : le rachis est tourné sur lui-même (rotation) et déformé en S (courbure latérale). Elle est dûe à l’affaiblissement des muscles du dos, qui ne parviennent plus à maintenir droit le rachis. En conséquence de la scoliose, comme les côtes sont attachées au rachis, le thorax est lui aussi déformé. Outre l’aspect inesthétique, cela entrave la respiration et entraîne douleurs et inconfort.

Lorsqu’un sujet avec une scoliose grandit rapidement (pendant la puberté par exemple), la scoliose s’aggrave de même. Lorsque l’adolescent a atteint sa taille définitive, la scoliose ne progresse presque plus.

Il est maintenant fréquent de recourir à la chirurgie pour corriger la scoliose d’un enfant atteint de myopathie de Duchenne. L’intervention consiste à redresser la colonne vertébrale en y fixant une barre métallique pour la maintenir droite.

Comme il s’agit d’une intervention lourde, le choix du moment de l’intervention est très important. Il faut la faire avant que la scoliose ne soit trop évoluée et l’enfant trop affaibli.

Le coeur est un muscle, il est donc aussi atteint dans la DMD. Les signes cardiaques n’apparaissent généralement pas avant l’adolescence, et répondent au traitement médical.

La fonction respiratoire dépend des muscles du thorax. Ce sont ces muscles qui permettent de respirer et de tousser. L’atteinte de ces muscles est un élément du pronostic de la maladie.

Quand ils s’affaiblissent, la respiration est moins “efficace”, on dit que la fonction respiratoire diminue et que s’installe une insuffisance respiratoire. Cela se traduit, au bout d’un certain temps, par une diminution de l’oxygène et une augmentation du gaz carbonique dans le sang. Le patient n’a pas toujours conscience qu’il ne respire pas suffisamment, mais il peut avoir mal à la tête, présenter une tendance à l’assoupissement, une fatigue. Surtout, il a tendance à faire plus facilement des infections respiratoires, d’autant plus qu’il a du mal à tousser.

Lorsqu’apparaît cette insuffisance respiratoire, on propose au patient de dormir la nuit avec un masque nasal qui apporte de l’oxygène, afin de rétablir le bon équilibre de ce gaz dans le sang et de faire disparaître les symptômes.

A un certain stade de la maladie, lorsque les muscles respiratoires deviennent trop faibles pour remplir leur fonction, on peut proposer au garçon atteint de DMD une assistance respiratoire permanente.

(Pour plus d’information, aller voir L’assistance respiratoire).

DYSTROPHIE MUSCULAIRE DE BECKER

Quelles sont les différences entre dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et dystrophie musculaire de Becker (DMB) ?

La DMB n’évolue pas aussi gravement que la DMD. Généralement, un enfant qui marche encore à 16 ans est atteint de DMB et non de DMD.

L’examen de la biopsie musculaire observe des altérations souvent en rapport avec l’état fonctionnel du patient (le muscle est moins altéré que dans la DMD). On retrouve un peu de dystrophine sur la biopsie musculaire, alors qu’on n’en retrouve pas chez le garçon atteint de DMD.

Est-il difficile de distinguer les autres dystrophies musculaires de la DMB ?

L’un des diagnostics différentiels les plus difficiles est la dystrophie musculaire des ceintures (myopathie des ceintures). Mais la transmission de cette myopathie est autosomique récessive (elle touche aussi les femmes), tandis que celle de la DMB est récessive liée au chromosome X (transmise par la mère, elle ne touche que les garçons). Le diagnostic peut donc être rectifié par l’étude familiale (on essaye d’établir un arbre généalogique en y précisant les sujets atteints). On pratiquera aussi des dosages sangins des CPK qui sont en général augmentées chez les porteuses de l’anomalie en cause dans la DMB.

Mais le diagnostic sera confirmé par l’étude de la dystrophine à l’examen de la biopsie musculaire.

Peut-on prévoir l’évolution de la DMB ?

Autant l’évolution de la DMD est prévisible, quoique la maladie puisse évoluer plus ou moins vite (mais l’écart de variation est globalement peu important), autant l’évolution de la DMB est plus variable -tout en restant moins grave que celle de la DMD. Certains patients atteints de DMB ne marchent plus lorsqu’ils sont adultes, d’autres marchent encore à 30 ou 40 ans. Certains présenteront des signes d’insuffisance cardiaque, d’autres non. De même certains patients ont une durée de vie normale.

La gravité de la maladie est-elle la même dans une même famille ?

Non, il peut y avoir de grandes différences chez différents garçons d’une même famille.

Cela est lié au type de l’anomalie génétique en cause : bien que l’anomalie soit la même (anomalie du gène de la dystrophine), elle peut être plus ou moins importante (la partie manquante ou abimée du gène est plus ou moins importante).

Comment fait-on le diagnostic de dystrophie musculaire de Becker?

On pratique les mêmes examens que dans la dystrophie de Duchenne, mais les anomalies sont moins importantes : les CPK sont augmentées, mais relativement moins que dans une dystrophie de Duchenne ; l’EMG retrouve les mêmes anomalies. Le diagnostic sera CONFIRME par l’examen de la biopsie musculaire, qui mettra en évidence que la dystrophine est diminuée dans le muscle (mais il y en a quand même un peu, à la différence de la DMD).

Actuellement, comme dans la DMD, on peut aussi examiner l’anomalie génétique en cause par une simple prise de sang. On recherche alors le gène de la dystrophine, et on observe que dans la DMB, la délétion n’est pas la même que dans la DMD. Le gène peut encore partiellement coder la dystrophine, et on retrouve cette quantité partielle de dystrophine dans les fibres musculaires. On sait maintenant que la sévérité de la DMB est liée à la quantité de dystrophine en bon état qui existe dans le muscle. Plus il y en a, moins l’atteinte musculaire sera sévère.

La DMB a t-elle les mêmes effets que la DMD sur les fonctions intellectuelles, le coeur, les articulations, le rachis, la fonction respiratoire ?

Les fonctions intellectuelles ne sont pas altérées dans la DMB comme dans la DMD. L’atteinte cardiaque est habituellement moins sévère que dans la DMD, mais elle peut parfois être sévère chez des sujets qui semblent par ailleurs moyennement atteints. Comme l’atteinte musculaire est moins sévère que dans la DMD, les rétractions peuvent être évitées et la scoliose limitée avec une bonne prise en charge kinésithérapique. En effet, la scoliose est tardive, et n’est souvent pas encore installée lors de la période de croissance du jeune garçon. L’atteinte respiratoire est discrète et le plus souvent compatible avec les activités du patient.

CONSEIL GÉNÉTIQUE POUR LES DYSTROPHIES MUSCULAIRES DE DUCHENNE ET DE BECKER

Les dystrophies de Duchenne (DMD) et de Becker (DMB) sont liées à une anomalie du gène codant une protéine musculaire, la dystrophine. Ce gène est situé sur le chromosome X. La transmission de cette maladie héréditaire est donc récessive liée à l’X :

* la maladie n’affecte que les sujets de sexe masculin (on a exceptionnellement décrit des femmes atteintes) ;

* les femmes d’une famille d’un enfant atteint de DMD ou DMB (mère, soeurs, tantes, cousines) peuvent être porteuses.

*la mère d’un enfant atteint, dans une famille où il y a au moins 2 cas, est porteuse.

Le gène anormal est le plus souvent porté par l’un des 2 chromosomes X de la maman : on dit qu’elle est porteuse de l’anomalie. Cependant elle n’est pas atteinte car l’anomalie étant récessive, les femmes porteuses sont protégées par leur 2ème X qui est normal.

* le fils d’une mère porteuse de l’anomalie a 50% de risque d’être atteint ;

la fille d’une mère porteuse de l’anomalie a 50% de risque d’être porteuse ; Lorsque la maman est porteuse de l’anomalie génétique sur l’un de ses 2 chromosomes X, le risque est de 50% de transmettre l’X porteur de l’anomalie lors de chaque conception. Dans le cas où ce chromosome X est transmis, si l’enfant à naître est une fille, elle sera porteuse de l’anomalie comme sa mère ; si l’enfant à naître est un garçon, il sera atteint.

* en ce qui concerne les enfants d’un sujet atteint, toutes ses filles, héritant de son chromosome X porteur, seront porteuses ; tous ses fils, héritant de son chromosome Y, seront sains et non porteurs.

Dans environ 30% des cas, l’anomalie du gène de la dystrophine n’est pas retrouvée chez la maman. L’anomalie génétique s’est produite dans l’ovule ou lors de la conception ; il s’agit d’une mutation spontanée.

En France, les résultats d’une recherche de délétion dans le gène de la dystrophine chez une future mère et son enfant à naître doivent être donnés lors d’une consultation de conseil génétique, menée par un généticien clinicien, si possible en lien avec l’équipe médicale suivant un premier enfant déjà atteint dans la famille, ainsi qu’avec l’obstétricien suivant la future mère.

Comment être certain qu’une femme soit porteuse ?

D’abord par l’étude familiale, qui établit l’arbre généalogique.

Si une femme, mère d’un enfant atteint, est soeur, fille, tante ou nièce d’un autre sujet atteint, elle est porteuse de l’anomalie. Si elle a 2 fils atteints, mais pas d’autre sujet atteint dans la famille, il est aussi très probable qu’elle soit porteuse.

On lui fera tout d’abord une prise de sang pour doser les CPK. Si le taux de CPK est augmenté, il est presaue sûr qu’elle soit porteuse.

La certitude sera apportée par l’étude de l’ADN et la recherche de l’anomalie du gène de la dystrophine.

Les tests génétiques peuvent-ils détecter les femmes porteuses ?

Ils le peuvent dans 95% des cas. Dans 5% des cas, l’étude de l’ADN ne peut être suffisamment précise et les résultats seront donnés en terme de probabilité.

Quelle est la valeur d’une probabilité chez une future maman ?

Même si on ne peut établir de diagnostic certain, cette probabilité a une valeur indicative utile. En effet, parfois la probabilité est si faible qu’elle est inférieure à celle d’autres maladies congénitales ou génétiques.

Cela doit être discuté à coeur ouvert avec le généticien clinicien.

Qu’est ce que l’examen de l’ADN ?

L’ADN, ou Acide DésoxyriboNucléique, est la molécule qui se trouve dans le noyau de chaque cellule de l’organisme et qui contient les gènes. On l’obtient le plus simplement à partir d’une prise de sang, où on l’extraira du noyau des globules blancs, puis on l’examinera grâce à des techniques de biologie moléculaire. Cela s’appelle l’examen direct de l’ADN.

Si l’examen de l’ADN retrouve l’anomalie du gène de la dystrophine chez un sujet soupçonné d’être atteint, on peut proposer d’examiner le gène de la dystrophine chez les autres membres de la famille.

Le défaut de l’ADN est-il le même pour la DMD et la DMB ?

Dans les 2 cas il s’agit d’une anomalie dans le gène de la dystrophine. Cependant l’anomalie est différente selon qu’il s’agit d’une dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker.

L’anomalie peut être retrouvée le plus souvent (mais pas toujours) par l’examen direct de l’ADN.

L’examen de l’ADN a t-il de la valeur pour une famille dans laquelle on ne retrouve pas le défaut génétique ?

Les techniques actuelles de biologie moléculaire permettent parfois de suivre “à la trace” le gène défectueux et le gène normal. On utilise des “balises de couleurs différentes” appelées marqueurs polymorphiques. Ces marqueurs polymorphiques sont des variations normales de la structure de l’ADN, qui permettent de différencier les individus. On étudie donc les marqueurs polymorphiques de la région proche du gène de la dystrophine.

Plus on a de marqueurs polymorphiques, c’est-à-dire plus on a de balises de couleurs différentes, plus on peut reconnaître l’ADN d’un sujet par rapport à un autre de la même famille. On parle alors de polymorphisme informatif, et cela est utile pour le diagnostic. Cette technique s’appelle l’examen indirect de l’ADN (au lieu de rechercher directement le gène, on recherche les polymorphismes, car on n’a pas suffisamment d’information pour rechercher directement le gène).

C’est dans ce cas que le diagnostic est rendu en terme de probabilités.

Les tests d’ADN direct et indirect ont-ils la même valeur ?

L’examen direct est préférable car plus sûr, donc on commence par cette technique. Si elle n’aboutit pas, on passe à l’examen indirect.

Les désavantages de l’examen indirect sont :

* le diagnostic n’a pas une fiabilité à 100% ;
* les résultats sont plus longs ;
* chaque marqueur n’existe que dans quelques familles ;
Pourquoi utilise t-on le test de l’ADN ?

* pour établir un diagnostic chez un sujet ;
* pour faire un diagnostic prénatal chez une femme pouvant être porteuse de l’anomalie.

L’examen de l’ADN a t-il remplacé les autres examens ?

Pas encore.
Il est important de considérer l’ensemble des résultats des différents examens, notamment celui de la biopsie musculaire et de l’examen de l’ADN.
L’examen de l’ADN ne dispense pas encore de la biopsie musculaire, qui reste indispensable.


Pour les lecteurs francophones :

Pour tout renseignement, vous pouvez contacter l’AFM :
Association Française contre les Myopathies
BP 59
91002 EVRY Cédex
FRANCE
Tel : 01 69 47 28 28
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